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文｜氨基观察

2017年被称之为CAR-T疗法的商业化元年。

CAR-T疗法破局者的出现，彻底点燃了细胞疗法赛道的热度。全球范围内，大批初创公司，带着梦想与资金入局。

虽然CAR-T疗法产业化和商业化以及技术瓶颈的存在，让很多企业满怀信心而来却带着遗憾离开。但细胞疗法的热度，注定不会就此消散。

如今，TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）疗法有望接力CAR-T疗法，成为新热点。

大家知道，即便被冠以抗癌神药之称，CAR-T疗法并不完美。虽然给血液肿瘤带来了“治愈”希望，但在占比高达90%的实体瘤中，CAR-T疗法暂时没有突破性的进展。

而TIL疗法，率先打破这一僵局。

2月16日，Iovance 的Lifileucel获得FDA加速批准上市，用于治疗PD-1抗体治疗后进展的黑色素瘤。由此，Lifileucel成为全球首款上市的TIL疗法。

这意味着，细胞疗法开始迈入实体瘤时代；同时也意味着，一场更激进的军备竞赛开始了。

历时40年的突破

所谓肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），指的是存在肿瘤微环境中具有异质性的淋巴细胞，包括T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞、巨噬细胞和髄源性抑制细胞等。

从机制来看，TILs是免疫系统的前线战士，会被招募到肿瘤部位以对抗肿瘤。然而，数量稀少和活性降低等因素，限制了它们对抗肿瘤的能力。

因此，如何在体外制造具有抗肿瘤活性的TILs，是该细胞疗法的关键。从流程来看，TILs与CAR-T疗法类似：

可以简单概括为，通过收集肿瘤组织中自然存在的TILs，将其活化并离体扩增，再将其重新注入到淋巴耗竭的患者体内，使其识别并清除患者体内肿瘤细胞。

而相比CAR-T疗法，由于来源的不同，TILs细胞疗法对抗实体瘤有着极为显著的优势。

CAR-T细胞由患者或供体来源的T细胞进行基因工程改造，这些T细胞通常只能识别肿瘤细胞表面的少量蛋白质，导致难以攻克实体瘤。

因为，虽然血癌中存在靶点异质性，但这些疾病通常表达单个标志物，比如B细胞标志物CD19。由此，CAR-T细胞有了用武之地。

然而，在实体瘤中，因为肿瘤相关抗原（TAA）的异质性以及浸润难题等因素导致，CAR-T细胞难以攻克。

而TILs则来源于肿瘤组织，不仅具备识别来自细胞内或细胞外肿瘤蛋白的肿瘤靶点，并且还有浸润性强、安全性相对更优等优点。基于种种优势，以及攻克实体瘤的远大前景，TILs疗法备受瞩目。

当然，从机制的逐步了解，再到实际应用是一个漫长的过程。虽然早在1982年，美国国家癌症研究所就认识到了TIL，但医学界在持续了解TME、免疫衰竭和免疫检查点的最新进展后，才为TIL治疗方案铺平了道路。

直到2024年，历时40年该疗法才真正成药。

如何突破局限性

从临床数据来看，Iovance的lifileucel的确不错。针对已经没有有效疗法的黑色素瘤患者，lifileucel仍为其带来了生存希望：

支持该疗法上市的C-144-01临床数据显示，客观缓解率为31%；在18.6个月的随访时，未达到中位缓解持续时间，但有42%的患者反应持续两年或更长时间。

当然，与任何开拓者一样，lifileucel在产业化和商业化过程中仍有许多问题需要去解决的。

首先来看产业化方面。从产业化过程来看，TIL疗法与CAR-T疗法一样，也是一个高度个性化的生产过程，需要针对每个不同的患者细胞进行扩增。这也导致，TIL疗法的产业化周期较长。正常情况下，需要6-8周时间。Iovance对产业化流程进行了改进，但仍然需要22天左右。对于患者来说，较长时间的等待并不利于治疗。因此，如何进一步加速产业化进程，是所以药企需要解决的问题。目前，Iovance就在探索产业化3.0版本，希望将生产周期压缩到16天左右。

接着再来看商业化方面。大家知道，个性化的生产方式，注定了该疗法的成本不会太低。最终的体现是，定价高昂。

目前，Iovance的lifileucel的定价达到51.5万美金。而这还并非TIL疗法的全部费用。因为，在治疗过程中，还需要加入IL-2起到更好的效果，这是单独收费的项目，大约为5855美金。也就是说，总的TIL疗法+ IL-2的费用大约为52万美金，合人民币374万元左右。

定价高昂决定着，与CAR-T疗法一样，TIL疗法的早期市场也是美国。虽然当前国内TIL疗法入局者较多，但参考CAR-T疗法的商业化现状，只有率先出海，才能获得商业化突破。

另外，如何让繁琐的治疗步骤简单化为患者带来更好的治疗体验，也是药企的必答题。

TIL疗法的治疗过程，需要先从患者体内取出肿瘤样本；而在回输体外扩增后的TIL前，还需要清髓，即用大剂量化疗药物短暂抑制身体的免疫系统，以防回输后TIL被免疫系统清除。

整个过程费时费力。Iovance的lifileucel整个治疗流程大约需要30天左右。这个过程中，需要专门的医疗机构、专门的医护人员进行操作。

所以，与CAR-T疗法一样，TIL疗法也需要构建极为庞大、便利的治疗网络。这对于biotech的商业化开拓，无疑是一大挑战。目前，Iovance在美国只是完成了30家医疗机构的覆盖。有限的前端医疗机构基础设施，势必将极大限制其商业化。

事实上，当前的CAR-T疗法已经面临着，治疗中心不够用这一现实考验。而如何解决基础设施等瓶颈，以更好的支持细胞疗法长远放量，需要所有入局者正视、共同解决。

而回到TIL疗法来说，未来商业化如何开展，同样是所有药企需要考虑的问题。

未来需要给出的答案

长远来看，不管是商业化和产业化问题，随着时间的推移、技术的发展，或许都会得到妥当解决。不过，对于药企来说，参与这场攻克实体瘤的竞赛，还需要解决更多问题。

虽然TIL疗法被称为实体瘤克星，但实际上目前其真正展现出神奇疗效的适应症寥寥无几。当前，大部分研究局限在黑色素瘤等少数癌种。

因此，如何让TIL疗法成为更多实体瘤患者的新希望，是每一家药企需要解决的核心问题。就拿Iovance来说，其在非小细胞肺癌等更多适应症领域展开了探索。

这需要药企对该疗法了解更深、更透彻。例如，在胆管癌患者中，大量TIL未显示任何客观的临床反应，但富集到含有95%以上ERBB2IP突变反应性CD4 T细胞的TIL，能够诱导肝和肺转移患者肿瘤的显著消退。

与此同时，联合疗法的探索，更是药企角逐未来的关键。目前来看，许多实体瘤患者在接受TIL治疗后并没有反应。但不同形式疗法的加入，包括常规化疗/放疗、细胞因子疗法、ICI、疫苗等，似乎能够起到1+1大于2的效果。

核心原因在于，联合使用可能是改善实体瘤中TIL浸润和功能的有效策略。这意味着，TIL联合疗法可能会在减少肿瘤发展、改善患者临床状况和生存率以及降低不良反应方面，比TIL单药治疗更成功。

所以，探索更为有效的联合疗法，也是药企脱颖而出的密码。目前Iovance开展与PD-1等药物联合使用的策略。

总的来说，随着Lifileucel的上市，细胞疗法在实体瘤领域的站位继续向前。但TIL疗法，乃至细胞疗法在实体瘤领域的探索，仍然只是刚刚起步阶段。

如今，当更大的希望被点燃，也意味着更激进的投入开始了。国内药企必然不会缺席，包括沙砾生物、君赛生物、蓝马医疗、智瓴生物、百吉生物、华赛伯曼等药企，均在参与这场实体瘤的攻坚战。

未来，谁将脱颖而出呢？