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文｜火石产业大脑

基因载体(vector) 的作用是运载目的基因进人宿主细胞，使之能得到复制和进行表达。也就是说，离开染色体的外源DNA 不能复制，而插入到复制子(replicon) DNA 的外源DNA 可作为复制子的一部分在受体菌中进行复制，这种复制子就是外源基因的载体，主要应用于细胞与基因治疗（CGT）、生物科研、生物制药、转基因食品等领域，是分子生物学科尖端技术。

在基因和细胞治疗中，使用的载体可以分为病毒载体和非病毒载体；迄今为止，大多数基因疗法利用病毒载体来传递目标基因。据Samantha L.Ginn综述文章的统计，在1989-2017年间基因治疗的所有临床试验中，使用病毒载体的临床占总数的67.3%。

按照载体导入的宿主细胞类型分类，基因载体主要分为病毒载体和非病毒载体。

来源：《An Analysis Of The Gene Therapy Viral Vector Landscape》

病毒载体和非病毒载体各有优劣，可用于不同目的基因的的递送。病毒载体具备转导效率高、靶向特异性的优势，但也存在插入性致瘤风险、免疫原性高等安全性问题。非病毒载体具有低免疫原型、低成本、易规模化生产等优点，但转染效率、细胞毒性、靶向性等问题还有待解决。

病毒载体现状

病毒载体是目前临床试验中使用最为广泛的一类载体。它可作为最终产品将目的基因注入体内达到吸料效果，也可以作为中间载体，在体外将目的基因转染整合至目标细胞中并制成细胞产品后会输。此外，非病毒基因编辑技术也大量依赖病毒作为运送基因编辑配件的载体。同时病毒载体也是细胞与基因治疗（CGT）的重要物料，期生产制备是CGT药物商业化的核心，而伴随着细胞治疗和基因治疗的高速发展，病毒载体生产行业正在迎来重大利好。

2015-2020年CGT行业临床试验数量复合年均增长率超60%。2021年，全球CGT基因载体市场规模达到102.53亿美元，预计到2026年将达到319.39亿美元，符合年增长率达25.52%。从区域看，全球CGT行业处于发展初期，但欧美地区发展较早，发展相对成熟，市场规模也更大。2021年，欧美地区市场规模占全球近八成份额，达81.03亿美元。中国基因载体市场为12.41亿美元，全球市场占比仅12.10%

图1 全球各个区域细胞与基因治疗基因载体市场规模（亿美元）

相对于欧美等西方发达国家，我国基因载体发展起步较晚，行业整体规模较小，但处于快速成长期。由于CGT药物全球商业化进程持续加快，在研CGT临床试验项目达2000项左右。在技术、资本、政策等多方面因素影响下，全球CGT行业快速升温，大量CGT药物研发进入临床阶段，并自2015年期呈指数型增长。截止至2020年底，全球累计在研CGT临床试验超1300项，到2022年第二季度临床试验数已超2000项。

根据弗若斯特沙利文的数据，全球CAR-T治疗市场从2017年的0.1亿美元增长到2020年的11亿美元，预计未来几年将加速增长。随着CAR-T药物上市的数量和适应症的增加，预计2030年市场将进一步增长至218亿美元。

图2 全球CAR-T细胞治疗的市场规模

图4 细胞治疗与基因治疗发展阶段

病毒载体发展趋

病毒载体的生产是细胞与基因治疗CDMO市场最核心的细分领域之一。根据相关报告，病毒载体的生产成本占CGT研发投入总费用的1/3以上。随着市场对创新和优化的需求持续增加，促使基因治疗和细胞治疗的分工更为细化，推动CRO和CDMO为药企和科研机构提供更为专业的服务，从而以降低研发成本。

CGT公司以创业型企业为主，与基础研究转化联系紧密，依赖CDMO提供产业化服务。根据ARM报告、弗若斯特沙利文分析，截至2020年12月31日，全球约500CGT公司中八成为初创公司。CGT初创新药企业在药物开发、临床申报至商业化生产过程中，由于受到工艺开发能力、GMP生产经验、临床申报相关法规知识的限制，更多依赖专业的CRO和CDMO。据和元生物招股书的数据，基因治疗外包渗透率超过65%，远超传统生物制剂的35%。

图5 全球病毒载体生产厂商地区分布

病毒载体外包率远高于传统生物制剂，而下游产品型企业往往需要较长的等待期。根据相关报告，企业委托相关CDMO企业生产平均需要等待16个月，在部分情况下等待期可能长达两年之久。与此同时，病毒载体生产需要预留定金这在CDMO行业罕见的行为也凸显出其供不应求的状态。Catalent 和 Thermo Fisher 都有在产能还没释放时收到客户提前支付的产能预留定金的情况，这在传统的 CDMO 行业中是从未存在过的，也表明该领域存在较大的产能空缺。

当前在CGT领域使用最广泛的是腺相关病毒和慢病毒，其中AAV常用于基因治疗，LV常用于细胞治疗。AAV进入细胞的过程依赖于细胞表面糖基化受体识别AAV衣壳蛋白，因此AAV衣壳蛋白决定了其组织靶向的特异性。通过修饰、突变AAV的衣壳蛋白序列产生新的组织倾向的AAV血清型，目前已发现AAV有13种亚型近200多种变型，每一种都具有不同的组织趋向性，可靶向不同的组织。LV具有高表达效率和长表达时间的优点，同时强嗜性，能整合斤非分裂细胞和分裂细胞，在适应症的拓展上更具优势。

图6 AAV与LV对比

病毒载体的制备是一个十分复杂的过程，难度极高，切制备周期长。这直接导致了全球范围内病毒载体的GMP产能接近瓶颈，同时也是阻碍整个基因治疗行业发展的主要障碍。

图7 病毒载体的生产工艺

CGT以治疗载体为核心，工艺开发和质控难度大，对生产工艺及质量控制是关键。CGT生产过程复杂，涉及质粒转染和纯化、生产细胞大规模培养、质粒转染、病毒纯化等多个环节的工艺开发和质控方法开发，容错率低，对于过程控制的要求非常严苛，整体难度较大。因此，针对生产工艺及质量控制是CGT的核心开发内容，也是细胞与基因治疗 CDMO企业竞争力的主要所在。目前，全球领先的CGT新药公司的核心技术包括腺相关病毒载体技术、T细胞治疗技术、溶瘤病毒技术等，治疗领域集中于各类罕见疾病和肿瘤。而国内CGT新药公司主要专注于CAR-T、TCR-T等免疫细胞产品，以及基因修饰溶瘤病毒产品的研发，治疗领域为血液瘤、淋巴系统肿瘤、实体瘤等。

表2 国内外主要细胞与基因治疗药物研发公司 来源：和元生物招股书

病毒载体发展趋势

病毒载体的创新是CGT行业发展的重要推动力之一。未来病毒载体行业的技术发展趋势主要集中在以下几个方便：

（1）现有病毒载体的优化和升级，提高现有病毒载体的转导效率、靶向特异性、安全性、目的基因的稳定表达和包装容量，同时降低免疫原性。

（2）新型病毒载体的开发，如无细胞毒性、目的基因释放速度可控、持续表达及具备靶向特异性的新型病毒载体。

（3）商业化生产工艺的突破，如开发新的病毒包装体系、提升细胞培养密度、降低空壳率等。“稳定转染+悬浮培养”工艺或将成为未来主流趋势。