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文｜氨基观察

新冠和流感，此消彼长。

随着新冠感染高峰退去，大家的日子似乎恢复了久违的宁静。但变数却在悄然间发生。

2月份开始，一些人开始有发烧、咳嗽、肌肉酸痛等新冠症状，自测的新冠抗原盒却只显现出“一道杠”（阴性），这引起了更多人的“恐慌”。

罪魁祸首最终浮出水面，流感。

2月22日，据北京疾控中心发布的报告，过去一周报告病例数排名第一的为流行性感冒，超过新冠病毒感染病例。

流感不仅在北京爆发。国家流感中心数据显示，我国流感病毒检测阳性率较前一周继续上升，数据表明，甲型H1N1流感病毒在检测样本中占比最高，达到71%。

与流感反复缠斗百年，我们早已认识到流感和其他所有的传染病一样，可防、可控，并不需要对它过分恐慌。

只不过，流感卷土重来的例子又一次提醒我们，在真正的黎明到来之前，我们需要做的事情有很多，经历的周期也可能会很长。

01 缠斗百年的老对手

人们普遍认为，流感大流行早已是人类历史的一部分。

人类对流感最早的认识，可以追溯到公元前412年。当时，古希腊医生希波克拉底的著作中，描绘了一些类似于流感的症状。

此后，这些症状每年都会困扰我们。在个别年份，甚至还会出现全球大流行的情况。

比如1580年，流感起源于亚洲，蔓延到非洲，然后沿着小亚细亚和西北非洲的两条走廊传播到欧洲，摧毁了无数的城镇和乡村。

但更令人恐惧的记忆，在1918年。

这一年，被称为“西班牙流感”的病毒席卷全球，夺去了约5000万人的性命，威力远远超过第一次世界大战，被称之为“历史上最大的医学大屠杀”。

遗憾的是，当时我们依然无法全面的认识到敌人的存在。直到1932年,英国人威尔逊・史密斯成功将病原体流感病毒分离出来，人类才真正见识到这一令人恐惧的对手。

至此，人类与流感的大战全面打响。1944年，疫苗首先在美国出现；1966年，首款针对流感的抗病毒药物正式上市。

然而，距离胜利我们依然还有很遥远的路要走。1900年以来，全球总共经历了4次流感大流行。

大流行一次又一次袭来，也不让人意外。

一方面原因在于，流感病毒在自然界的宿主众多，想要彻底消灭流感并不容易。并且作为RNA病毒，流感病毒可以感染宿主细胞，使得病毒的扩散其为快速。

另一方面原因在于，流感病毒有着很强的突变特性，没有疫苗对所有流感变异株有效，这也使得传染在持续发生。

看起来，人类要想彻底消灭流感，还有很长的路要走。当然，药企们也一直在努力，未来或许也会有药企成功实现突围，给我们带来更好的保护的同时，创造惊人的财富。

02 疫苗研发的圣杯

预防流感的最佳方法是接种疫苗。

当前，流感疫苗包括灭活全病毒疫苗、减毒活病毒疫苗、病毒体疫苗、亚单位疫苗等不同技术路线组合。国内，包括华兰生物、百克生物、科兴生物等10余家药企，均在供应不同技术路线的疫苗产品。

各技术路线的疫苗都有其优势，但也有局限性。一个共性是，它们对新变异毒株的周期偏长。这导致，我们的疫苗研发难以跟上节奏。

基于流感病毒突变较高的特点，目前疫苗研发的策略是提前预判毒株的演变，从而提前制定针对性的疫苗。

但是，预判并不一定准确。匹配良好时具有40%至60%的保护效力；当疫苗与最新流行的毒株不匹配时，有效性可能只有10%。这也对疫苗研发提出了更高的要求。

基于此，目前衍生出了两种疫苗的大方向：其一，通用流感疫苗，可诱导针对许多流感亚型的广泛交叉反应；其二，可扩展的疫苗平台，可以快速生产以应对新出现的新毒株。

最人憧憬的无疑是通用流感疫苗。这一领域，药企探索的是更够带来更广泛保护效果的抗原靶点。遗憾的是，这一研发方向的挑战较大。

相比之下，可扩展的疫苗平台或许是更现实的路径。

在流感疫苗的研发中，mRNA技术一直被寄予厚望。核心原因在于，mRNA技术有望带来跨时代的改变。mRNA流感疫苗具有“更快”的潜在优点。

“更快”体现在两个方面。一是研发端，因为技术平台的便利性，mRNA疫苗前期的研发节奏较快；

二是生产端。从工艺来看，制造mRNA疫苗相比于重组蛋白疫苗要更简单，有助于加速疫苗批准和分发的节奏。Moderna为代表的多家药企，均有相应的管线进入临床阶段。

不过，这一研发方向也有挑战。不久前，Moderna流感疫苗之一mRNA-1010的期中数据分析，就不尽如人意。

在甲型H3N2流感和甲型H1N1谱系的血清转化率上具有优势，在甲型H3N2的中和抗体滴度比上具有优势，在甲型H1N1的几何平均滴度比上具有非劣效性。

然而，在对抗乙型流感病毒方面，mRNA-1010完败。其针对乙型Victoria、Yamagata流感病毒的血清转化率和几何抗体平均滴度，均未达到非劣效性结果。也就是说，mRNA-1010的效果不如灭活疫苗。

虽然一款多价的流感疫苗预防甲型流感病毒是主要目标，预防乙型流感病毒只是次要目标，但这依然意味着，mRNA-1010与灭活疫苗Fluarix Tetra相比，潜在优势或许没有那么明显。

如何给我们带来更好的疫苗，还有待疫苗企业们给出答案。

03 药物攻克的方向

相对于大部分疾病，面对流感，我们已经无需过分恐惧。毕竟，当前已经有较好的治疗手段。

比如，我们最为熟知的抗流感神药奥司他韦（达菲）。在国内，奥司他韦也有诸多药企布局，包括东阳光药、齐鲁制药、石药集团、科伦药业、成都倍特药业、博瑞医药、上药中西制药等。由于集采，奥司他韦价格已大幅下降。

作为一款神经氨酸酶抑制剂，奥司他韦可以阻断流感病毒“逃窜”路线，起到控制病情的效果。不管是治疗还是预防流感，均有不错的效果。

不过，疫苗存在有待攻克的圣杯，治疗药物也有需要改进的地方，那就是克服耐药性。

金刚烷胺是全球第一款上市的流感药物，但如今已经销声匿迹。核心原因就在于，其对几乎100%的病毒都具有耐药性，因此临床使用受限。

正是在这一背景下，第二代流感药物，诸如奥司他韦等相继面世。但它们也躲不过耐药性的命运。

尽管奥司他韦是目前使用最广泛的第二代抗流感药物，但H1N1流感病毒已经在过去几十年中表现出奥司他韦耐药性。

一项研究结果显示，目前有3.76%的甲型H1N1病毒具有奥司他韦耐药性，这可能是一个隐患。

由于我们无法预测下一个菌株类型，它们的毒力或由流感病毒引起的下一次流行病/大流行的严重程度，我们应该为开发新型抗流感药物做好准备。

这些药物需要对所有菌株和亚型具有广泛的反应性，更好的生物利用度，更容易的管理途径和更小的不良反应。

总的来说，面对流感病毒，我们手中的利剑需要不断升级。

04 总结

虽然新冠与流感此消彼长，但我们并不需要过分恐慌。当下，我们的疫苗依然足够给力，治疗药物也足够。

更何况，在新冠疫情影响之下，人们戴口罩、勤洗手防疫观念已经大幅加强。这也就意味着，即便流感有抬头的趋势，但在严格防疫措施的保护下，流感大规模传播的可能性并不大。

当然，要想就此把流感消灭也不现实。未来，我们有可能彻底战胜病毒吗？答案是未知的。但我们，终究会越来越强。